Рак предстательной железы и ПИН: диагностика и лечение

Что такое рак простаты?

Рак предстательной железы — злокачественная опухоль, которой с каждым годом уделяется все больше внимания. Это обусловлено тем, что быстрыми темпами увеличивается заболеваемость, особенно у мужчин пожилого возраста. В структуре онкологических заболеваний в ряде стран рак предстательной железы выходит на 2-3 место после рака легких и желудка, а в США — на первое место. По величине прироста заболеваемости рак предстательной железы занимает в России 2-е место (темп прироста 31.4%), уступив первое место меланоме кожи. РПЖ, как правило, обнаруживается у мужчин пожилого возраста (старше 55), но начинает формироваться в возрасте около 40 лет. По оценке, проведенной в Западных странах, латентный рак встретился на вскрытии у 10-15% мужчин, умерших от различных причин. В старших возрастных группах (75 лет и выше) его частота 30-35%. Подавляющее большинство опухолей предстательной железы (более 99%) являются эпителиальными, то есть происходят из клеток эпителия простаты. Рак чаще всего развивается в периферической зоне простаты.

Какие причины развития рака простаты?

В этиологии рака предстательной железы, помимо приведенных данных, большую роль играют и многие другие факторы, например, возраст больного, гормональный статус организма, диета, половое поведение, факторы внешней среды и генетические особенности.

• Пожилой возраст и гормональные изменения организма. Общеизвестно, что заболевание с клиническими проявлениями редко возникает у мужчин до 50 лет, и вместе с увеличением возраста резко возрастает заболеваемость. Микроскопические очаги рака предстательной железы находят у 30% мужчин от 50 до 60 лет. РПЖ считается гормонозависимой опухолью. В пользу гипотезы о связи РПЖ с гормональными изменениями свидетельствует возможность индуцирования рака предстательной железы андрогенами в экспериментах на животных, а также эффективность антиандрогенного лечения РПЖ. Предполагается связь между повышенным уровнем активности 5? — редуктазы и риском развития РПЖ.
• Питание. В ряде исследований была установлена связь заболеваемости раком предстательной железы и питания, богатого животными жирами. Предполагается, что жирная пища снижает всасывание витамина А, что приводит к недостатку бета-каротина, который имеет защитные свойства против РПЖ. В рационе жителей азиатских стран, где заболеваемость раком предстательной железы самая низкая, содержится много витамина А и стероидов растительного происхождения, которые нейтрализуют действие андрогенов на предстательную железу.
• Генетический фактор. Роль генетической предрасположенности к раку предстательной железы как фактора риска установлен многими специалистами. Риск заболеть раком предстательной железы примерно в 2-3 раза выше у мужчин, у ближайших родственников которых рак предстательной железы был выявлен в относительно молодом возрасте. Согласно оценкам специалистов, примерно 9% случаев рака предстательной железы обусловлено генетическими причинами, хотя локализация генетического дефекта еще не установлена.
• Роль инфекции в этиологии РПЖ. Предполагается, что инфекции способствуют развитию рака предстательной железы, однако их роль еще не нашла должного подтверждения в исследованиях. Предполагается связь хронического воспаления и повышенного риска РПЖ.

Какие симптомы рака простаты?

Рак предстательной железы отличается медленным и злокачественным течением. Это означает, что опухоль растет медленно (если сравнивать ее, скажем, с раком печени), она может не проявляться многие годы. С другой стороны, рак предстательной железы дает ранние метастазы, то есть небольших размеров опухоль уже может начать распространяться в другие органы. Чаще всего распространение идет в кости (таз, бедра, позвоночник), легкие, печень, надпочечники. Рак предстательной железы может проявляться такими симптомами, как учащенные позывы к мочеиспусканию, особенно ночью, трудности начала мочеиспускания, кровь в моче, болевые ощущения. В далеко зашедших случаях может развиться острая задержка мочи. Может не отмечаться ни одного из этих симптомов. Тогда первым проявлением заболевания станут метастазы раковой опухоли. Это могут быть боли в тазу, бедрах, позвоночнике, груди.

Какая диагностика рака предстательной железы?

1. Пальцевое ректальное исследование позволяет заподозрить рак предстательной железы. Характерными признаками являются увеличение размеров, изменение консистенции, наличие плотных узлов, асимметрии, нарушение подвижности. К сожалению, если опухоль можно прощупать, что чаще всего это уже одна из поздних стадий заболевания. Дифференциальный диагноз необходимо проводить с доброкачественной гиперплазией, камнями предстательной железы, простатитом, опухолями прямой кишки. В среднем, только в одной трети случаев наличия пальпируемых узлов в предстательной железе впоследствии гистологически подтверждают рак. Точность диагностики рака простаты при ректальном пальцевом исследовании составляет 30—50%. При подозрении на РПЖ и/или повышенном ПСА проводится ряд анализов: ТРУЗИ, биопсия. УЗИ, рентгеновские методы, компьютерная томография позволяют точнее определить размер опухоли и состояние других органов. Окончательный диагноз рака предстательной железы ставится после проведения биопсии простаты. Определение в сыворотке крови пациентов повышенного уровня кислой и щелочной фосфотазы, лактатдегидрогеназы, креатининкиназы не может быть строго специфичным, так как зависит от многих факторов (возраст, степень поражения тканей и т. п.) и играет меньшую роль в диагностике опухоли. Обнаружение при исследовании в моче нативной крови, повышенного уровня гидроксипролина может дать дополнительную информацию в пользу опухоли железы. Вместе с тем, обнаруженные изменения в общем анализе мочи не носят специфического характера и чаще зависят от вторичных воспалительных изменений в почках и мочевом пузыре. Важным лабораторно-диагностическим исследованием при раке предстательной железы является цитологическое изучение ее секрета, позволяющее выявить в последнем наличие атипичных клеток. Самым лучшим и прогрессивным методом на сегодняшний день является определение в крови ПСА. Количество ПСА в крови резко возрастает при возникновении рака в простате. Преимущество этого метода заключается в том, что сегодня это практически единственный способ заподозрить рак простаты на самой ранней стадии. ПСА вырабатывается клетками предстательной железы. Основное количество ПСА находится в протоках предстательной железы и способствует разжижению семенной жидкости. Через барьер между системой протоков предстательной железы и кровеносным руслом в кровь попадает небольшое количество ПСА. В плазме крови различают общий и свободный (не связанный с другими компонентами крови) ПСА. Уровень общего ПСА имеет тенденцию к увеличению с возрастом. Поэтому верхняя граница нормы для разных возрастных групп различна:

40 — 49 лет — 2,5 нг/мл

50 — 59 лет — 3,5 нг/мл

60 — 69 лет — 4,5 нг/мл

70 — 79 лет — 6,5 нг/мл

В настоящее время установлен порог нормы ПСА в 4 нг/мл. При этом пороге врач упускает около трети опухолей! Порог в 3,0 нг/мл, как показание к биопсии простаты, используется в соответствии с рекомендациями ERSPC (Европейское рандомизированное исследование по скринингу рака простаты). Повышение уровня ПСА в крови обусловлено повышением проницаемости базальной мембраны между системой протоков предстательной железы и кровеносным руслом. Это может быть связано с воспалительным процессом (простатит, абсцесс), доброкачественной гиперплазией предстательной железы и злокачественным новообразованием предстательной железы, а также с урологическими манипуляциями: массаж предстательной железы, катетеризация мочевого пузыря и цистоскопия. Однако, наиболее выраженное и стабильное повышение ПСА, как правило, связано с раком предстательной железы. Чувствительность метода определения ПСА недостаточна для определения латентного, фокального рака простаты, при котором в 20-40% случаев отмечается нормальная концентрацией ПСА в сыворотке крови. В то же время, этот показатель при Т3 — Т4 стадиях заболевания бывает положительным почти в 100% случаев. Увеличение уровня ПСA выше 10 нг/мл является высокоспецифичным и является показанием к биопсии. Наибольшие трудности возникают при интерпретации значений ПСA в диапазоне от 4 нг/мл до 10 нг/мл., так называемой “серой зоне”. При сомнениях в интерпретации значений ПСA используют дополнительные параметры: плотность ПСА, скорость прироста ПСА, а также наиболее информативный параметр — процент свободного ПСА крови. ПСА находится в сыворотке крови в различных молекулярных формах. ПСА, попадающий в циркуляцию из ДГПЖ, представлен преимущественно свободной фракцией, в то время как большая часть ПСА, проникающего в циркуляцию из опухолевых клеток, находится в комплексе с альфа-1-антихимотрипсином. Это различие может быть использовано для определения отношения свободный ПСА/общий ПСА, которое меньше у больных раком предстательной железы (<0.15), по сравнению с ДГПЖ (>0.15).

2. ТРУЗИ (трансректальное ультразвуковое исследование). Обнаружение гипоэхогенных участков, часто неправильной формы в периферической зоне позволяет заподозрить РПЖ. Сравнение симметричных правой и левой сторон простаты облегчает различение допустимых изменений ткани железы и участков малигнизации. Методика подобной дифференцировки в значительной мере субъективна. Наличие гипоэхогенных участков не является абсолютным доказательством наличия у больного РПЖ. Исследование биопсийного материала, полученного из гипоэхогенных участков периферической зоны, в таких случаях может выявить нормальную ткань железы, картины острого или хронического простатита, атрофии, инфаркта простаты или интраэпителиальной неоплазии. ТРУЗИ может, наряду с определением ПСА и результатами ПРИ, помочь в определении стадии заболевания. Большое значение имеют форма и размеры железы при ультразвуковом сканировании. Опухоль большого объема обусловливает асимметрию простаты и окружающих тканей. Отсутствие четко прослеживающейся капсулы вокруг железы может быть результатом генерализации злокачественного процесса. В связи с низкой специфичностью и чувствительностью ТРУЗИ отошел на роль вспомогательного диагностического метода, используемого при наличии изменений в скрининговых тестах и для определения объема предстательной железы.

3. Биопсия простаты. Подозрение на рак предстательной железы (повышение ПСА, наличие суспициозных участков в ткани простаты при ректальном осмотре, обнаружение гипоэхогенных участков при ультразвуковом исследовании или их сочетание) является показанием к выполнению одного из завершающих этапов диагностики — биопсии простаты. Мультифокальная трансректальная биопсия, выполняемая под ультразвуковым наведением или под пальцевым контролем, является одним из наиболее надежных способов диагностики рака простаты. Методика трансректальной биопсии предстательной железы заключается в том, что при помощи специальной высокоскоростной автоматической иглы (т.н. «биопсийного пистолета») через прямую кишку берутся нитевидные кусочки ткани простаты (обычно 2 см x 2 мм), которые впоследствии отправляются на морфологическое исследование. В зависимости от возраста пациента, уровня простатспецифического антигена и ряда других факторов во время биопсии берется от 6 до 18 кусочков ткани предстательной железы. Стандартная биопсия подразумевает забор ткани из 6 точек (секстантный метод). Увеличение числа биоптатов до 12 и более позволяет значительно повысить выявляемость РПЖ. Пациентам с ПСА <20 нг/мл и объемом простаты <50 см3 показано выполнение биопсии простаты из 12 точек; больным с аналогичным ПСА и объемом простаты >50 см3 — из 18 точек. Пациентам с ПСА >20 нг/мл и объемом простаты <50 см3 показана биопсия предстательной железы из 8-10 точек; при ПСА >20 нг/мл и объеме простаты >50 см3 — из 12 точек.

Что такое ПИН (простатическая интраэпителиальная неоплазия)?

Согласно современным представлениям, при морфологическом исследовании данные биопсии могут быть интерпретированы как имеющие признаки злокачественного роста, не имеющие этих признаков, и предраковые состояния. Было предложено называть диспластические предраковые изменения «простатической интраэпителиальной неоплазией» (ПИН) и выделять 3 ее степени. Между тем, на практике имеющиеся критерии далеко не всегда позволяют четко различать легкую и умеренную, умеренную и выраженную степени ПИН, поэтому на согласительной конференции в 1989 г. было принято решение использовать деление ПИН только на две группы — низкой и высокой степени. Простатическая интраэпителиальная неоплазия, по данным разных авторов, выявляется в 8–50% пункционных биопсий, выполненных больным с подозрением на рак. ПИН расценивается как универсальный облигатный предрак предстательной железы, а обнаружение очагов ПИН высокой степени в биоптатах является маркером высокого риска наличия аденокарциномы, особенно у лиц пожилого и старческого возраста.

Частота встречаемости ПИН прямо зависит от возраста обследованных и нарастает от 4-й (14—18%) до 8-й декады жизни (63—86%), а средний возраст больных — 65 лет — оказался на 5 лет ниже среднего возраста пациентов при аденокарциноме. Более того, средний возраст больных с ПИН низкой степени на 5—8 лет ниже, чем при ПИН высокой степени. При выявлении ПИН низкой степени рекомендуется динамическое наблюдение. Решение о повторной биопсии простаты при ПИН низкой степени принимается индивидуально и зависит от возраста пациента, размеров предстательной железы и уровня ПСА. При выявлении ПИН высокой степени независимо от уровня ПСА через 1-3 месяца рекомендовано выполнение повторной биопсии простаты по расширенной методике, с забором ткани не менее, чем из 12 точек. В 50% случаев при повторной биопсии выявляется РПЖ.

Какое лечение РПЖ?

В лечении рака предстательной железы различают консервативные (гормоно- и химиотерапия), оперативные и лучевые методы, а также сочетание последних. В основе любой стратегии гормонотерапии РПЖ лежит принцип андрогенной блокады путем выключения продукции эндогенного тестостерона или блокирования андрогенного эффекта путем конкурентного действия лекарственных агентов. Основными видами гормонотерапии диссеминированного РПЖ на сегодняшний день являются: 1) медикаментозная кастрация (агонисты рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона — ЛГРГ); 2) максимальная андрогенная блокада (комбинация нескольких препаратов или методов лечения, подавляющих продукцию тестостерона в яичках и надпочечниках); 3) монотерапия антиандрогенами; 4) хирургическая кастрация (двусторонняя орхидэктомия); 5) эстрогенотерапия. Эстрогенные препараты вследствие их выраженной кардиоваскулярной и печеночной токсичности в настоящее время практически не применяются в качестве первой линии гормонального лечения.

Ограничения терапии. Известно, что на начальном этапе опухолевый рост в простате регулируется преимущественно андрогенами, в связи с чем первой линией терапии рака является терапевтическая или хирургическая андрогенная аблация (блокада синтеза андрогенов). Однако через несколько лет рак дает рецидив, уже в виде андроген-независимой опухоли, не поддающейся гормональному лечению. Так происходит, потому что аблация не может полностью нейтрализовать действие андрогенов. В низких концентрациях андрогены продолжают образовываться надпочечниками или самой опухолью и активируют деление опухолевых клеток. При этом опухолевые клетки адаптируются к очень низким концентрациям андрогенов. Таким образом, андрогены участвуют как в начальных стадиях канцерогенеза, так и в появлении андрогеннезависимых рецидивов. К сожалению около 90% раков предстательной железы выявляются в III — IV стадии. Прогноз при раке простаты неблагоприятный. Радикальная простатэктомия, проведенная при ранней стадия рака у больных в возрасте моложе 70 обеспечивает 10-15-летнюю выживаемость. В целом после лечения 5-летняя выживаемость при I-II стадии составляет 85%, III стадии -50%, IV стадии — 20%.

Какая профилактика рака простаты?

Препарат Индигал был разработан учеными и врачами НИИ Молекулярной Медицины при Московской Медицинской Академии им. И.М. Сеченова. Индигал представляет собой комбинацию двух действующих веществ — индол-3-карбинола (I3C) и эпигаллокатехин-3-галлата (EGCG), которые были выделены в чистом виде из природных источников — капусты брокколи и зеленого чая.

Индигал рекомендуется применять:

• При ПИН (простатической интраэпителиальной неоплазии) для торможения трансформации клеток в опухолевые.
• Для профилактики рака предстательной железы у пациентов со значениями ПСА выше нормы, наличии родственников с РПЖ или заинтересованных в профилактике по другим причинам.
• При аденоме любой степени в комплексе с альфа-адреноблокаторами для торможения роста предстательной железы и снижения риска развития рака.

Действие Индигала описывают как мультифокальная таргетная терапия. Мультифокальная, потому что оба компонента Индигала воздействуют сразу на несколько молекулярных мишеней, в отличие от большинства лекарственных препаратов, которые являются специфическими ингибиторами/активаторами только одного фермента. Таргетная терапия — нацеленная на конкретную молекулярную мишень исходя из изученных внутри- или межклеточных механизмов:

• Клеточная пролиферация
• Апоптоз
• Неоангиогенез
• Инвазия

Эффекты Индигала на макроуровне:

• Прием Индигала позволяет повернуть вспять процесс развития ПИН как высокой, так и низкой степени, в рак.
• Индигал останавливает рост предстательной железы

При ПИН Индигал показан как в монотерапии (при легких стадиях ПИН, когда врач часто выбирает тактику динамического наблюдения), так и в комбинации с ингибиторами 5? — редуктазы. При ДГПЖ комбинация индигала с альфа-адреноблокаторами является наиболее предпочтительной, так как такая терапия одновременно воздействует на причину заболевания и эффективно снимает симптомы аденомы, что важно для пациента. Возможна тройная комбинация альфа-адреноблокатор+ингибитор 5? — редуктазы+Индигал для пациентов с выраженной симптоматикой и большим (>50 см³) объемом предстательной железы. Индигал в данной комбинации снижает риск развития рака простаты высоких степеней. Эффективная дозировка: 2 капсулы 2 раза в день, в течение 6 месяцев (ДГПЖ). В инструкции указана профилактическая доза 1 капсула 1 раз в день. Противопоказания: не рекомендуется лицам, принимающим препараты, снижающие кислотность желудка. Внимание! Действие Индигала нарастает со временем.